Home » Articoli di Psicologia » Le Benzodiazepine Terza Parte

Le Benzodiazepine Terza Parte

Articolo di Gaia Guggeri

26 Ott 22

Meccanismo dell’azione delle Bemzodiazepine

Il profilo farmacologico di questi farmaci è stato ben caratterizzato attraverso numerosi trial clinici in migliaia di pazienti che dimostrano come tali farmaci siano sicuri ed efficaci, se utilizzati adeguatamente.

La loro efficacia e tollerabilità nel trattamento dell’ansia e dell’insonnia sono state ampiamente dimostrate. Accanto alle proprietà ansiolitiche, le BDZ possiedono attività ipnoinducente, sedativa, miorilassante e anticonvulsivante. Tutti questi effetti sembrano essere mediati dal medesimo meccanismo recettoriale, il legame alla subunità del complesso macromolecolare del recettore per il GABA, e pertanto risulta talvolta difficile determinare la dose in grado di assicurare un effetto ansiolitico senza produrre un indesiderato effetto sedativo o amnestico.

 Direttamente o indirettamente, le BDZ influenzano quasi ogni aspetto del funzionamento del cervello. Tutte le BDZ agiscono aumentando le azioni del GABA (acido gamma-aminobutirrico) neurotrasmettitore inibitorio. E’ interessante notare che circa il 40% di tutti i neuroni rispondono al GABA. Questo significa che il GABA è un   tranquillante e ipnotico naturale dell’organismo. L’azione naturale del GABA è aumentata dalle BDZ, che generano così un’influenza inibitoria supplementare (talvolta eccessiva) sui neuroni. L’azione del GABA è mediata dalla sua interazione con due tipi di recettore, il recettore GABA-A e quello GABA-B. In generale, possiamo dire che le BDZ operano un’inibizione anche su altri sistemi neurotrasmettitoriali, in particolare le vie noradrenergiche e serotoninergiche, implicate, come noto, nella biologia dell’ansia. 

Le BDZ sono farmaci ansiolitici potenti e sono efficaci sia in pazienti sani occasionalmente sottoposti a stress, che in pazienti con ansia cronica. Gli effetti ansiolitici compaiono a dosaggi che provocano sedazione minima, ma è probabile che anche l’azione ipnotica, miorilassante e forse anche la blanda azione amnesica di tali farmaci, possano contribuire ad alleviare la tensione e l’insonnia associata al disturbo di base. L’effetto relativamente selettivo sull’ansia è probabilmente legato al fatto che le BDZ sopprimono l’attività in molte aree del cervello limbico e in altre coinvolte nella genesi dell’ansia, comprese l’amigdala, l’ippocampo, l’ipotalamo, il locus Coeruleus e i nuclei del rafe, inducendo la riduzione di acetilcolina, noradrenalina, serotonina e dopamina in queste aree. Proprio la soppressione delle vie noradrenergiche e/o serotoninergiche sembra essere di particolare importanza in relazione agli effetti ansiolitici. Tutti i neurotrasmettitori eccitatori sono necessari per il normale stato di veglia e reazione, per la memoria, per il tono e la coordinazione del muscolo, per le risposte emozionali, per le secrezioni delle ghiandole endocrine, per il controllo della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna e una miriade di altre funzioni che possono essere alterate dalle BDZ, vista la loro azione di soppressione su essi tramite l’incremento dell’attività inibitoria del GABA.

Le BDZ vengono metabolizzate principalmente a livello epatico. I diversi principi attivi seguono vie di metabolizzazione diverse. Alcune BDZ formano metaboliti attivi,  altre metaboliti inattivi pronti per essere eliminati. Tutte le BDZ sono eliminate per via prevalentemente renale e solo in minor misura tramite le feci.

TIPI DI BENZODIAZEPINE

Sebbene esistano somiglianze fra le varie BDZ, queste si differenziano per le proprietà farmacologiche: in base alla loro velocità di eliminazione dall’organismo si possono distinguere in BDZ a emivita media e lunga (caratterizzate da eliminazione lenta e formazione di metaboliti attivi) e emivita breve o ultrabreve (eliminazione rapida e senza formazione di metaboliti). L’insorgenza dell’effetto farmacologico e la durata d’azione dello stesso dipendono dalla velocità d’assorbimento, dal tempo di distribuzione nei tessuti, dalla quantità di farmaco che arriva al SNC e da quanti recettori legano la sostanza, ma anche dall’emivita di eliminazione . Esisteranno quindi BDZ con rapida insorgenza d’azione e lunga durata (es. diazepam), ma anche BDZ i cui effetti si manifestano dopo poco tempo dall’assunzione, ma che hanno breve durata (es. triazolam). La rapidità d’azione è una caratteristica ricercata nel caso in cui la BDZ venga usata come ipnoinduttore. Inoltre, con le BDZ a lunga emivita, la possibilità di effetti residui di sedazione dopo singole dosi e di effetti cumulativi conseguenti a somministrazioni multiple, devono essere tenute in considerazione specialmente nei pazienti anziani. 

pastedGraphic.png

Caratteristiche farmacocinetiche di alcune BDZ (da Rossi F, Cuomo V, Riccardi C. Farmacologia. Principi di base e applicazioni terapeutiche. II edizione. Minerva Medica 2011, mod.). 

EFFETTI INDESIDERATI

Il profilo di sicurezza migliore delle BDZ rispetto ai barbiturici ha contribuito a un alto tasso di prescrizione fin dalla loro scoperta e negli ultimi anni, nonostante la diffusione di antidepressivi con proprietà ansiolitiche come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), si è registrato un notevole incremento dell’uso di BDZ  vista la loro capacità di funzionare rapidamente nella fase acuta, di controllare – almeno in parte – gli effetti eccitatori iniziali degli antidepressivi, e di rappresentare un buon trattamento complementare agli antidepressivi in fase di mantenimento, ovvero quando questi iniziano a funzionare, aumentandone gli effetti. Gli effetti collaterali delle BDZ molto spesso non sono altro che un’accentuazione o un’estensione delle loro proprietà farmacologiche. Di seguito viene riportata una tabella riassuntiva dei più comuni effetti indesiderati, con una attenzione alla popolazione anziana.

EFFETTI INDESIDERATI DELLE BDZ
Frequenti Meno frequenti Rari Anziani
Eccessiva sedazione (dose dipendente) Amnesia anterograda Atassia, vertigini Più sensibili dei giovani agli effetti depressivi, pseudodemenza
Confusione mentale Irrequietezza Stati di eccitamento Confusione mentale, amnesie
Astenia (dovuta anche alla azione miorilassante) Disturbi gastrointestinali Amenorrea e galattorrea Sonnambulismo
Diminuzione della performance psicomotoria e cognitiva Depressione, ottundimento emozionale Alterazioni della crasi ematica (leucopenia, pancitopenia) Più frequenti gli effetti paradossi
Effetti residui (hangover) Reazioni cutanee Atassia (perdita di equilibrio con aumento rischio cadute)
Interazioni con altri farmaci o sostanze Deficit delle abilità visuo-spaziali(soprattutto quando le BDZ vengano usate a dosaggi eccessivamente elevati e per periodi lunghi)

I pazienti devono essere inoltre informati anche circa gli effetti additivi delle BDZ e dell’alcol, in particolare quando vengono usati dosaggi estremamente elevati, che determinano degli effetti sedativi o di inibizione sul centro del respiro. Anche se di solito i pazienti possono assumere in modo sicuro piccole quantità di alcol, è ovviamente necessaria una particolare attenzione specie se si mettono alla guida di veicoli o mezzi pesanti.

Le persone più anziane richiedono spesso la prescrizione di composti a breve/ media emivita, visto il rischio di accumulo che esiste per le BDZ a lunga emivita: questo è il risultato di una minore efficienza nella metabolizzazione del farmaco. 

L’hangover, che si manifesta il giorno seguente l’assunzione di una dose ipnotica, è caratterizzato da malessere generale, cefalea, senso di stordimento (simile ai postumi di una sbornia).

In rare occasioni (effetto paradosso) le BDZ possono causare un eccitamento che può provocare un incremento del livello di ansia, insonnia, incubi, allucinazioni nella prima fase del sonno, irritabilità, comportamento iperattivo o aggressivo e un aggravamento delle crisi per gli epilettici.

 

TOSSICITA’ DA SOVRADOSAGGIO

Il termine tossicità da sovradosaggio si riferisce a reazioni tossiche gravi, spesso dannose e talora letali, dovute al sovradosaggio accidentale di un farmaco  o intenzionale (omicidio o suicidio). 

Le BDZ assunte per via orale, non combinate con altre sostanze, raramente causano tossicità. La classica presentazione di un paziente con intossicazione da BZD isolata è caratterizzata da depressione del Sistema Nervoso Centrale (SNC) con parametri vitali nella norma, il cosiddetto “coma with normal vitals”.

I dati forniti dagli studi finora apparsi in letteratura dimostra che  l’ingestione acuta, accidentale o volontaria, di dosi elevate di BDZ non provoca fenomeni tossici tali da compromettere le funzioni vitali.

L’intossicazione acuta da BDZ non provoca, infatti, marcata depressione respiratoria, cardiovascolare o del SNC, ma, nella maggior parte dei casi, soltanto astenia muscolare e profonda sonnolenza. Sono stati anche riportati atonia, ipotensione ortostatica, ipotermia, stato confusionale e disartria. Va precisato, tuttavia, che in caso di sovradosaggio la contemporanea assunzione di alcolici o di farmaci deprimenti il SNC (barbiturici, analgesico-narcotici, ecc.) può risultare in alcuni casi letale. Gli effetti di questa interazione possono comparire anche quando l’ingestione di alcool avvenga 12 ore dopo l’ultima somministrazione di  una BDZ.

E’ noto, inoltre, che la presenza di elevati tassi di alcolemia (200 mg/100ml) inibisce il metabolismo delle BDZ ad emivita medio-lunga, con conseguente aumento della loro concentrazione  e durata d’azione. La terapia dell’intossicazione acuta è di tipo sintomatico e la remissione del quadro clinico avviene in genere entro 48 ore, anche se le concentrazioni plasmatiche di farmaco possono mantenersi elevate per periodi più prolungati. L’Anexate( Flimazenil),  si è dimostrato in grado di spiazzarle dai siti recettoriali specifici ed è considerato l’antidoto specifico delle BDZ in caso di sovradosaggio.

TOLLERANZA

Si definisce tolleranza quella situazione in cui si rende necessario l0impeigo  di dosi sempre maggiori di farmaco per mantenere gli effetti clinici desiderati ovvero quella situazione in cui una stessa dose non garantiscono nel tempo gli effetti ottenuti all’inizio del trattamento. Questo fenomeno, ben documentato nel caso dei barbiturici, si riscontra con minore frequenza nel caso delle BDZ.

Nella maggior parte dei casi però la tolleranza ai diversi effetti delle BDZ si sviluppa con l’uso cronico, soprattutto quando si usano dosi eccessive. è interessante notare che la tolleranza ai diversi effetti delle BDZ si sviluppa in modo e con tempi diversi, per esempio la tolleranza agli effetti ipnotici si sviluppa velocemente, anche in poche settimane, mentre la tolleranza all’effetto ansiolitico si sviluppa più lentamente anche dopo mesi.

Alcuni studi evidenziano tuttavia che la comparsa di tolleranza agli effetti ansiolitici non è molto comune. In due studi con un follow-up a 6 mesi, l’uno sul Clorazepam e l’altro sull’Alprazolam vs. diazepam, non è stata rilevata tolleranza agli effetti ansiolitici, confermandone l’efficacia sui disturbi d’ansia. Nel fenomeno della tolleranza sembrano giocare un ruolo importante fattori “non farmacologici” (personalità, esperienze di vita e abitudini del paziente): questo dato sembra confermato dal fatto che la tolleranza da BDZ non è sostenuta da meccanismi di tipo metabolico (come nei barbiturici) né da chiari meccanismi di sviluppo di ipersensibilità recettoriale verso le BDZ. 

DIPENDENZA E ASTINENZA

Uno dei timori più forti nel paziente che assume farmaci psicotropi ed in particolare BDZ è lo sviluppo di dipendenza, spesso indotto dal paragone con l’uso di “droghe” (cocaina, eroina ecc..). E’ infatti evidente che una conoscenza parziale o poco corretta della dipendenza può condurre nella pratica clinica, soprattutto nella medicina generale, ad atteggiamenti di eccessivo allarmismo (ad es. non usare mai le BDZ perché farmaci ad alto rischio) o di minimizzazione del problema (non effettuare periodici controlli dei pazienti  e consentire trattamenti prolungati anche quando è stata superata la fase acuta e il farmaco non è più indispensabile).

L’esistenza di una dipendenza fisica da BDZ -documentabile dalla insorgenza di una sindrome d’astinenza dopo brusca sospensione del trattamento – è un evento ben documentato. Non è quindi la possibile esistenza del fenomeno che va messa in discussione ma la sua rilevanza clinica (ad es. quali sintomi la caratterizzano? qual è la loro gravità? ecc.) ed epidemiologica (quali sono i fattori di rischio per la dipendenza? quali sono i pazienti che possono essere definiti realmente dipendenti? quanti riescono a sospendere senza problemi un trattamento prolungato?). In realtà, una valutazione epidemiologica sistematica della dipendenza da BDZ resta ancora oggi difficile da effettuare a causa di difficoltà oggettive inerenti la metodologia di ricerca. Se possibile, infatti, definire un consumatore «cronico» in base alla durata dell’esposizione al farmaco (molti studi, di fatto, definiscono per convenzione «cronico» un uso di BDZ superiore all’anno), è molto più problematico definire un paziente dipendente ed ancor più stabilire se si tratti di una dipendenza fisica o esclusivamente psicologica. Va sottolineato, infine, che non si possono considerare semplicisticamente dipendenti pazienti che, per ragioni esclusivamente psicologiche (determinate ad esempio dalla preoccupazione che, alla sospensione della BDZ, i sintomi d’ansia si possano ripresentare), non desiderano o temono di sospendere il trattamento con tali farmaci.

Pertanto, in mancanza di una valutazione complessiva ed approfondita, non è corretto ritenere che un consumatore «cronico» di BDZ sia necessariamente un paziente dipendente o faccia un uso improprio di tali composti. In generale, tanto più lunga è la durata del trattamento e più alta è la dose, tanto maggiori sono le probabilità che questo accada. Nella maggior parte dei pazienti, tuttavia, non si verifica dipendenza. Si calcola infatti che solo tra il 10 e il 30% dei soggetti trattati con BDZ per lungo periodo possano sviluppare dipendenza dal farmaco.

E’ comunque buona pratica clinica 

  • evitare la prescrizione di BDZ in pazienti dipendenti da sostanze di abuso (alcool, barbiturici, oppiacei, anfetaminici…) 
  • Pz con tratti di personalità dipendenti, poco capaci di introspezione, tendenti a porre “fuori da sé” la risoluzione dei problemi;
  • Pz con storia di dipendenza da farmaci (es. antidolorifici)
  • Utilizzare sempre la dose minima efficace
  • Limitare nel tempo la durata del trattamento.

Alla dipendenza è strettamente connessa la comparsa di sintomi di astinenza, sia psicologici sia fisici, al momento della sospensione (vedi tabella). Tutti questi sintomi sono stati descritti da pazienti che stavano riducendo la dose o che avevano sospeso repentinamente l’assunzione di BDZ. Da sottolineare che, nella pratica clinica, si assiste a specifiche e soggettive combinazioni di questi sintomi senza che nessuna di queste manifestazioni sia specifica dell’astinenza dalle BDZ.

In generale la dipendenza e quindi l’astinenza possono essere controllate o evitate con una riduzione graduale della dose di farmaco. Nel caso in cui le BDZ vengano prescritte per un breve periodo di tempo e/o a dosaggi non troppo elevati, si riduce nettamente il rischio di andare incontro a sintomi di tolleranza, dipendenza o astinenza e si migliora pertanto il rapporto tra beneficio e rischio.

Sintomi da brusca sospensione di BDZ
Frequenti 

Presenti in più del 50% dei casi di dipendenza

Meno frequenti 

Presenti dal 25 al 50% dei casi di dipendenza

Rari 

Riportati solo in pazienti trattati con alte dosi e per lunghi periodi di tempo

Stati d’ansia Dolori muscolari Convulsioni
Irritabilità Vomito Disturbi psicotici
Insonnia Sensazione di instabilità e di perdita dell’equilibrio Stati depressivi
Cefalea Alterazioni delle senso percezioni con intolleranza ai suoni e alle luci intensi
Palpitazioni cardiache
Nausea
Tremori
Sudorazione

CONCLUSIONI

Le BDZ si sono rivlati degli ottimi farmaci nel controllo dell’ansia e dell’insonnia, da soli o associati ad altre terapie farmacologiche (es. SSRI).

Più ancora che per molti altri psicofarmaci, la pratica clinica suggerisce di personalizzare il dosaggio, la scelta della molecola, la durata del trattamento. Esiste, infatti, una notevole variabilità individuale rispetto alla risposta clinica ed alla insorgenza di effetti individuali. Rimane, comunque, fondamentale la stretta collaborazione fra medico e paziente, una stretta osservanza delle modalità di assunzione (es. orari) e dei dosaggi e il décalage in caso di sospensione che non deve mai avvenire in maniera brusca.

BIBLIOGRAFIA 

Rossi F, Cuomo V, Riccardi C. Farmacologia. Principi di base e applicazioni terapeutiche. II edizione. Minerva Medica 2011

L. Bossini, E. Borghini, A. Fagiolini: “Clinical uses of benzodiazepines. Focus on: benzodiazepines and anxiety disorders; Journal of Psychopathology 2013;19:272-286 

Rudolph U, Knoflach F. Beyond classical benzodiazepines: novel therapeutic potential of GABAA receptor subtypes. Nat Rev Drug Discov 2011;10:685-97.

“The Librium Story” di Dilip Ramchandani, MD (Director, Consultation/Liaison Service Department of Psychiatry and Behavioral Science, Temple University Hospital, Philadelphia, PA) 

Bellantuono C, Balestrieri M.: “Gli psicofarmaci – farmacologia e terapia” , 1997 Ed. Il pensiero Scientifico Editore

Sthephen M. Sthal: “Psicofarcologia essenziale –  Guida alla prescrizione “ IV edizione italiana 2021, Ed: edi-ermes

Bystritsky A, Khalsa SS, Cameron ME, et al. Current diagnosis and treatment of anxiety disorders. P&T 2013;38:30-57. 31 

Biggio G. Le benzodiazepine nel nuovo millennio: un contributo per una più razionale terapia a breve e a lungo termine dei disturbi d’ansia. Medicina psicosomatica 2004;49:1-8.

Torta R., Caldera P. Che cosa è l’ansia: basi biologiche e correlazioni cliniche Ed. Pacinieditore, 2008

Cassano Giovanni, Manuale di Psichiatria Ed. UTET, 2015

Articolo di approfondimento a cura della dott.ssa Dr.ssa Gaia Guggeri Medico Psichiatra

Vota
Fissa un incontro con Gaia Guggeri

Centro InTerapia 
E-mail: info@centrointerapia.it
Telefono: 375 568 1922

Registrati gratuitamente
alla nostra Newsletter

0 commenti

Invia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *

Iscriviti alla newsletter di interapia

Iscriviti alla newsletter di interapia

Iscriviti alla newsletter del Centro Interapia per ricevere le ultime notizie di psicologia direttamente e in maniera gratuita nella tua casella di posta.

Grazie per esserti iscritto alla nostra newsletter